Zoll

Globus | © GTAI

Unser Länderwissen auf einen Blick

Logo Deutsche Auslandshandelskammern (AHK)  | © DIHK

Deutsche Auslandshandels-kammern

AHK

01.03.2012

FDA konkretisiert Regulierung von Biosimilars

Entwicklung in den USA hinkt derzeit hinter Europa her / Frühzeitige Kontaktaufnahme zur FDA empfohlen / Von Oliver Höflinger

San Francisco (gtai) - Die FDA hat Anfang Februar 2012 in drei Dokumenten ihren Regulierungsansatz bei Biosimilars vorgestellt. Im Fokus stehen dabei vor allem die Anforderungen für die Feststellung der hochgradigen Ähnlichkeit mit einem Referenzprodukt im Rahmen des verkürzten Zulassungsverfahren. Branchenkenner haben die lange erwarteten Entwürfe mit gemischten Gefühlen aufgenommen. Sie empfehlen interessierten Herstellern von Biosimilars auf jeden Fall, sich frühzeitig mit der FDA abzustimmen, da teilweise weiterhin noch Unklarheiten bestehen.

Die U.S. Food and Drug Administration (FDA) hat am 9. Februar 2012 in drei Dokumenten (Draft Guidances) ihren Regulierungsansatz für die Entwicklung und Zulassung von Biosimilars erläutert und die Akteure der Biotechnologiebranche innerhalb von 60 Tagen um diesbezügliche Kommentare gebeten (http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm291232.htm).

Biosimilars sind grob gesagt generische Versionen von biologischen Produkten beziehungsweise Biologika. Zu letzteren zählen unter anderem Impfstoffe, Blut und Blutbestandteile, Gentherapien, Gewebe sowie Proteine. Die entsprechende Definition des biologischen Produkts findet sich in 42 U.S.C. §262 (i)(1): "In this section, the term ''biological product'' means a virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product, or analogous product, or arsphenamine or derivative of arsphenamine (or any other trivalent organic arsenic compound), applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings."

Im Gegensatz zu herkömmlichen Arzneimitteln, die chemisch synthetisiert werden, werden Biologika aus menschlichen oder tierischen Materialien hergestellt. Da aufgrund dieses andersartigen Herstellungsprozesses Biosimilars - anders als Generika von niedermolekularen Arzneistoffen - nicht völlig identisch zum entsprechenden biologischen Produkt sind, fallen die Anforderungen an Zulassung und Überwachung umfangreicher aus.

Grundsätzlich kann einem biologischen Produkt die Biosimilar-Eigenschaft zu einem bereits FDA-lizenzierten biologischen Produkt (dem Referenzprodukt) dann bescheinigt werden, wenn zum einen die Daten zeigen, dass das Produkt hochgradig ähnlich zum Referenzprodukt ist, wobei von geringfügigen Unterschieden bei klinisch inaktiven Komponenten abgesehen werden kann, und zum anderen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede zwischen dem betreffenden Produkt und dem Referenzprodukt im Hinblick auf Sicherheit, Reinheit und Wirkstärke bestehen.

Der ursprünglich für Ende 2011 angekündigte Biosimilars-Entwurf ist von der Biotechnologiebranche mit Spannung erwartet worden, nicht zuletzt, da die USA in diesem Segment hinter Europa herhinken, wo bereits 14 Biosimilars zugelassen worden sind. In den drei Dokumenten "Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product", "Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product" und "Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009" stellt die FDA nun dar wie sie den Biologics Price Competition and Innovation Act (BPCI Act) in die Praxis umsetzen will.

Der BPCI Act ist Bestandteil des im März 2010 in Kraft getretenen Patient Protection and Affordable Care Act (Affordable Care Act), der den Public Health Service Act (PHS Act) geändert hat. Mit dem BPCI Act ist ein verkürztes Zulassungsverfahren (abbreviated licensure pathway) für diejenigen biologischen Produkte geschaffen worden, für die eine hochgradige Ähnlichkeit (highly similar) oder Austauschbarkeit (Interchangeability) mit einem FDA-zugelassenen biologischen Produkt demonstriert worden ist. Eine abschließende Zulassung als Biosimilar durch die FDA beinhaltet allerdings nicht automatisch die Feststellung der Austauschbarkeit.

In Section 351(k) des PHS Act (42 U.S.C. 262 (k)), die diesem durch den BPCI Act hinzugefügt worden ist, finden sich die generellen Anforderungen für einen Zulassungsantrag eines vorgeschlagenen Biosimilars wie auch für einen Zulassungsantrag oder für ein Supplement eines vorgeschlagenen austauschbaren Produkts. Nicht zuletzt hat der BPCI Act die Definition des "biologischen Produkts" um den Punkt "Protein" verlängert.

In "Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product" (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291128.pdf) gibt die FDA nun einen Überblick über ihren Ansatz zur Bestimmung von Biosimilarität, wobei sie an die von ihr langgeübte Praxis bei der Bewertung wissenschaftlicher Nachweise anknüpfen will. Bewertet wird also die Gesamtheit der Beweise (Totality of Evidence), die von einem Antragsteller vorgelegt werden, um die Biosimilarität zu demonstrieren; verwiesen wird dabei auch auf die in "Providing Clinical Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products" von Mai 1998 grundsätzlich diskutierten Aspekte.

Die FDA empfiehlt im aktuellen Entwurf den Antragstellern bei der Entwicklung von beziehungsweise Beweisführung bei Biosimilars ein schrittweises Vorgehen, das einen Vergleich mit dem Referenzprodukt bezüglich Struktur, Funktion, Toxizität bei Tieren, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei Menschen, klinischer Immunogenität sowie klinischer Sicherheit und Effektivität beinhalten kann.

Generell muss ein Antrag entsprechendes Datenmaterial zum Nachweis der Biosimilar-Eigenschaft enthalten, das in analytischen Studien, Tierversuchen und klinischen Studien gewonnen worden ist. Die FDA kann jedoch eigenständig darüber entscheiden, ob alle diese Bestandteile notwendig sind; in der Praxis will sie diese Entscheidung je nach Einzelfall fällen. Vor diesem Hintergrund empfiehlt die FDA Antragstellern, sich frühzeitig mit ihr abzustimmen, um so den Entwicklungs- wie auch Zulassungsprozess zu beschleunigen.

Im Rahmen von Section 351 (k) kann beim Antrag auf Zulassung eines biologischen Produkts, dessen Biosimilar-Eigenschaft zu einem Referenzprodukt gezeigt worden ist, auf bestimmtes bereits vorliegendes Wissen bezüglich Sicherheit, Reinheit und Wirkstärke des Referenzproduktes zurückgegriffen werden, um den Antrag zu unterstützen.

In "Quality Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Protein Product" (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM291134.pdf) werden analytische Studien behandelt, die möglicherweise relevant für die Bewertung hochgradiger Ähnlichkeit sind. Es wird jedoch kein Überblick über die Vorgehensweise der FDA bei der Feststellung von Austauschbarkeit gegeben; hier befindet sich die FDA noch in der Erkundungsphase. Des Weiteren ist in diesem Dokument "Protein" definiert als jedes Alphaaminosäurepolymer mit einer spezifisch definierten Sequenz, deren Länge größer ist als 40 Aminosäuren. Polymere mit 40 oder weniger Aminosäuren betrachtet die FDA als "Peptide", die in der Regel als Pharmazeutikum unter die Regulierung des Food, Drug and Cosmetic Act fallen.

Ferner werden in diesem Dokument neun Faktoren erläutert, die bei der Bestimmung der hochgradigen Ähnlichkeit zur Anwendung kommen; im Einzelnen sind dies: Expressionssystem, Herstellungsprozess, Bewertung physiochemischer Eigenschaften, funktionale Aktivitäten, Bindung an Rezeptoren und immunchemische Eigenschaften, Unreinheiten, Referenzprodukt und -standard, fertiges Medikament sowie Stabilität. Generell sollte ein Antrag auch einen vollständigen und gründlichen Teil in Bezug auf Chemie, Herstellung und Kontrollen enthalten (Chemistry, Manufacturing, Controls; CMC). Der Entwurf beschreibt ferner Überlegungen für zusätzliche CMC-Informationen, die möglicherweise für die Bewertung der Biosimilarität zweier Proteinprodukte relevant sein können.

In "Biosimilars: Questions and Answers Regarding Implementation of the Biologics Price Competition and Innovation Act of 2009" (http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM273001.pdf) werden in einem Fragen-und-Antworten-Format die drei Themenbereiche Biosimilarität oder Austauschbarkeit, Vorschriften in Bezug auf die Anforderungen zur Einreichung einer Biologics License Application (BLA) sowie Exklusivität beleuchtet.

Branchenkenner haben die aktuellen Regulierungsentwürfe mit zwiespältigen Gefühlen aufgenommen: Positiv bewertet wird die erkennbare Absicht der FDA, die Unklarheiten bei der Zulassung von Biosimilars auszuräumen; negativ vermerkt werden hingegen das Fehlen eines grundsätzlichen Ansatzes sowie die Nichtbehandlung einiger wichtiger Bereiche wie beispielsweise Anforderungen für die Austauschbarkeit. Vor diesem Hintergrund empfehlen Branchenkenner (potentiellen) Herstellern von Biosimilars in jedem Fall, frühzeitig Kontakt mit der FDA aufzunehmen und sich während des ganzen Zulassungsprozesses eng mit der Behörde abzustimmen.

Während bei Biosimilars in den USA also gerade die Regulierung umgesetzt wird, ist der Markt für Biologika hingegen bereits weiter entwickelt. So soll die US-Nachfrage nach Biologika Prognosen der Marktforschungsfirma The Freedonia Group von 74 Mrd. US$ im Jahr 2010 auf 102 Mrd. US$ im Jahr 2015 zunehmen; die durchschnittliche jährliche Wachstumsrate in diesem Zeitraum dürfte sich somit auf 6,5% belaufen. Zu den Haupttreibern zählen dabei die Veränderungen in der Produktionstechnologie sowie die steigende Zahl der ins Visier genommenen Krankheiten. Zwar wird der Marktwert der Biologika im Prognosezeitraum nicht mehr wie in den Vorjahren zweistellig wachsen, jedoch ist dies Freedonia zufolge vor allem auf Beschränkungen des Preisanstiegs zurückzuführen. Die aktuellen, den Weg für Biosimilars freimachenden Regulierungsentwürfe werden diese Entwicklung noch verstärken.

Entwicklung der US-Nachfrage nach Biologika (in Mio. US$; Veränderung in %) *)
2010 2015 *) Durchschnittliche jährliche Wachstumsrate *)
Insgesamt 74.311 101.800 6,5
.Monoklonale Antikörper 21.452 31.500 8,0
.Impfstoffe und Toxoide 11.398 15.750 6,7
.Hormone 11.018 16.900 8,9
.Wachstumsfaktoren 9.460 10.300 1,7
.Immunmodulatoren 7.536 10.400 6,7
.Blut und Blutprodukte 4.910 5.650 2,8
.Enzyme 3.556 4.600 5,3
.Andere 4.981 6.700 6,1

*) Prognose

Quelle: The Freedonia Group, 2011

(O.H.)

Dieser Artikel ist relevant für:

USA Einfuhrverbote, -beschränkungen, NTHs, allgemein

Weitere Informationen

Funktionen

Kontakt

Susanne Scholl

‎0228/24993-348

Suche

Suche

Recherchieren Sie aktuelle Marktanalysen, Wirtschafts-daten, Zoll- und Rechts-informationen, Projekte und Ausschreibungen aus über 120 Ländern.

Zur Suche